Meta 分析显示，β-内酰胺延长输液显著降低脓毒症死亡率

研究成果背景

医学上经常用抗假单胞菌β-葡聚糖类制剂对脓毒症开展放射治疗。有研究成果证明，当β-葡聚糖的平衡状态血药浓度大于狂犬病极小抑菌浓度（MIC）的 4 倍时，其有效性会得到提升。然而，在脓毒症放射治疗过程当中，其分布表面积的引发波动（白蛋白减很低、毛细血管水溶性减很低及细胞均表面积增多）和肾脏清除率的减很低，都会造成制剂在体内血药浓度的减很低。

有文献资料证明，适用β-葡聚糖类制剂当中的磷青霉烯类或者哌拉西林/他唑巴坦放射治疗可减小发病与患病率。但是，一些后来的随机对照实验（RCT）显示延展美罗培南或者哌拉西林/他唑巴坦十二指肠小时对救活或者缓解疾病（并非患病率）并不会很大的影响。可见，延展抗假单胞菌β-葡聚糖类制剂十二指肠小时与患病率彼此间的父子关系还必需大幅度证实。

为此，来自希腊人以及宾夕法尼亚州的研究成果人员通过 Meta 归纳对延展抗假单胞菌β-葡聚糖 (磷青霉烯类、青霉素类、头孢菌素类、单环β-葡聚糖类) 十二指肠小时是否能减小脓毒症的患病率的随机对照实验开展了该系统评价，并于 2018 年将结果发表在了《The Lancet》上。

研究成果工具

两名研究成果者独立地查询了截至 2016 年 11 月的 Pubmed、Scopus 和 Cochrane 分馆上的医学实验，并将比较抗假单胞菌β-葡聚糖延展十二指肠（持续 ≥ 3 小时或 24 小时整年十二指肠）与短期十二指肠（推注 ≤ 60 分钟或年当中十二指肠）放射治疗脓毒症的患病率或医学效果的研究成果划定此次归纳。如果研究成果为非 RCT、两组适用的制剂完全相同、未报道患病率或医学，均报道了药代物理性质（PK）/药效物理性质（PD）情节，入组或随机分组的病变少于 10 事例病变，则被排除在本次研究成果之均。主要绕道为随意小时点的据闻患病率。

研究成果结果

1. 划定文献资料特点总结

研究成果人员共识别和筛选了 2196 篇文献资料，其当中有 22 项医学研究成果（1876 事例病变）划定到了此次的 Meta 归纳当中。这些 RCT 划定了有着完全相同年龄、完全相同地域、急性认知学与慢性有益评价（APACHE）II 评分、脓毒症导致程度和肾机能等的病变。

对这些划定文献资料的特点开展汇总发现，医院内肺部感染为此研究成果当中常见或唯一的入选原因。革兰阴性大肠杆菌为主要狂犬病，肠杆菌科及非发酵革兰细菌性的引发同和在完全相同的研究成果当中有所完全相同。在大多数研究成果当中，大部分（高逾 81%）的医护人员患脓毒症的病因未知。制剂的每日总药物在个体研究成果内和彼此间都有所波动。

2. 延展抗假单胞菌β-葡聚糖十二指肠小时可减小脓毒症患病率

17 项研究成果（1597 事例病变）提供了患病率相关的原始数据，其当中 4 项研究成果报道了 30 天患病率，3 项研究成果报道了入院患病率，5 项研究成果报道了风湿热监护室患病率，还有 12 项研究成果不会指明死亡引发的小时。某种程度来说，来得于短期十二指肠，延展抗假单胞菌β-葡聚糖的十二指肠小时能减很低脓毒症的据闻患病率（RR 0.70，95% CI 0.56-0.87，上图 1）。未注意到到该系统性（p = 0.93, I2= 0%)，圆筒形上图与 Egger 测试（P = 0.44）归功于此研究成果不会发表偏倚。

当划定了充足为数的研究成果或医护人员时，仍然所有的亚组及持久性归纳均显示，与短期十二指肠相比，延展十二指肠给药方式有减小据闻患病率的近来。归纳以外了特殊性实验研究成果、确实或非确实的随机为数、确实或非确实的分配隐藏、整年十二指肠、服用制剂、两组适用完全相同药物或损耗药物等，结果都归功于延展十二指肠能显著减小患病率。比如，磷青霉烯亚组的热带雨林上图某种程度归功于基于 PK/PD 冗余磷青霉烯给药方案（延展十二指肠），显著减小脓毒症病变的死亡几率（RR 0.67, 95% CI 0.49-0.91，上图 2）。

上图 1 抗假单胞菌β-葡聚糖延展十二指肠与短期十二指肠后脓毒症病变患病率的热带雨林上图

上图 2 磷青霉烯亚组延展十二指肠与短期十二指肠后脓毒症病变患病率的热带雨林上图

研究成果者认为抗假单胞菌β-葡聚糖延展十二指肠对减小脓毒症患病率的效果也许比此篇 Meta 归纳注意到到的能够。原因如下：1. 划定归纳的一些 RCT 给短期十二指肠组的病变适用了很低药物的药物；2. 一部分划定的 RCT 的放射治疗组与对照组均适用了较很低药物的哌拉西林/他唑巴坦（9-13.5 g)，远更大于宾夕法尼亚州胸腔学会、宾夕法尼亚州传染病协会及的产品为医院内肺炎、当都可粒细胞减很低头痛病变推荐的药物（18 g）。

小结与展望

脓毒症病变延展十二指肠抗假单胞菌β-葡聚糖类制剂放射治疗的死亡几率相比短期十二指肠减小了 30%。此次群体及持久性归纳证明延展十二指肠抗假单胞菌β-葡聚糖类制剂与减小脓毒症患病率显著相关。尽管大多数研究成果均以外了风湿热监护室的病变，但是不排除延展十二指肠小时能使所有入院病变获益。由于较少 RCT 提到了医学救活率，并且医学救活率是一项比较主观的指标，所以此篇 Meta 归纳暂时未发现延展十二指肠小时能减小医学救活率。因此，未来的研究成果必需大幅度的揭示抗假单胞菌β-葡聚糖类制剂延展十二指肠与医学救活率、病变年龄、脓毒症导致程度、肾机能以及自身免疫力等的父子关系。

点评专业人士：

山东省立医院呼吸内科主任 林殿杰教授

近年来，由于病原菌抗药性性减很低、最很低抑菌浓度（MIC）升高以及新药研发缓慢，如何通过冗余药物管理工作来发掘现有药物的生物活性潜力成为焦点问题。其当中，基于药代物理性质（PK）/药效物理性质（PD）论点的延展十二指肠给药策略对于减小小时诱发生物活性药物医学较为可信。

多数β-葡聚糖类的生物活性作用有着小时诱发，因此，此类生物活性药物并不一定必需通过减很低给药次数或延展十二指肠小时来减很低 fT＞MIC 以减小。医学上，常用β-葡聚糖类放射治疗脓毒症病变，这些病变的病理认知状态，事例如肝肾机能不全、组织很低灌注、免疫机能痉挛、开展肾脏替代放射治疗等诸多因素会造成药物的 PK/PD 参数引发引发波动，如果可取常规的年当都可给药方式，往往欠佳。多项医学前所和医学 PK/PD 研究成果证明，β-葡聚糖类药物的延展十二指肠或整年十二指肠有利于减很低药物的暴露小时，从而获得更优的医学情节。

在追求的同时，还应以兼顾减很低大肠杆菌抗药性的引发。近年来，防范抗药性性状浓度（MPC）和性状考虑墙面（MSW）等种概念激起愈来愈多的注目。延展十二指肠时，应以通过缩减药物药物，能够避免峰浓度落在 MSW 大概，且不可最少最很低毒性药物；或者通过联合药物以缩小甚至关停 MSW，诱发抗药性性状菌扩增与富集。因此，在制定放射治疗方案时需从制剂药物、给药除此以外、给药间隔和疗程等多个维度开展决策，如何在减小医学和减很低毒副作用彼此间逾到平衡值得医学护士审慎反思，也必需更多研究成果原始数据帮助判断与权衡。

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